黑色素瘤已成为我国发病率增长最迅速的肿瘤之一。中国黑色素瘤患者年检出率逐年增多，每年黑色素瘤新发病例近2万人1，其中不乏许多年轻的患者。大多数早期黑色素瘤患者经外科手术切除后都能治愈，但一旦发展到晚期，治疗效果很不理想。近年来，随着免疫及靶向治疗的发展，黑色素瘤的药物治疗也逐渐由传统的达卡巴嗪化疗方案转为靶向治疗及免疫治疗方案。黑色素瘤治疗格局发生了翻天覆地的变化。美国国立癌症综合网络（NCCN）指南推荐对于晚期黑色素瘤的一线治疗为免疫治疗、分子靶向治疗，但这并不意味着所有患者都适合靶向或免疫治疗，如何对患者进行精准治疗，依然是值得探讨的话题。借着达拉非尼和曲美替尼上市的契机，我们先来说说靶向治疗如何实施。 BRAF突变是恶性黑色素瘤最重要的突变之一。在中国，约25%的晚期恶黑患者存在BRAF基因突变，其中90%以上为V600型，大部分为V600E。BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，BRAF突变会组成性激活MEK/ERK通路2。这一突变往往意味着肿瘤进展迅速，容易出现复发转移。随着对这一突变的认识逐渐加深，针对性药物的研发也取得了进展。早在2011年，美国就批准了首个BRAF抑制剂用于BRAF突变的晚期黑色素瘤患者的治疗。但在临床研究阶段就发现这一药物容易出现耐药，疾病控制的时间有限。进一步的研究发现，在BRAF抑制剂基础上联合MEK抑制剂，可有效地降低耐药的风险，而且联合用药并不增加药物不良反应。这一联合疗法已在我国完成临床研究，国家药品监督管理局（NMPA）在2019年12月批准了达拉非尼联合曲美替尼用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤，这也是国内首个获批的双靶联合治疗。自此，达拉非尼和曲美替尼正式开启了国内针对BRAF突变恶黑患者的 “双靶向治疗”时代！
在2019年ASCO会议上，报道了达拉非尼联合曲美替尼治疗晚期黑色素瘤的5年随访数据3。这一结果来自两项研究，分别是COMBI-d（D+T对比D）和COMBI-v（D+T对比维莫非尼）。COMBI-d和COMBI-v两项临床试验均纳入了初治的BRAF突变晚期黑色素瘤患者，试验组患者均接受BRAF抑制剂达拉非尼（剂量为150 mg，每日2次）联合MEK抑制剂曲美替尼（2 mg，每日1次）治疗，对照组分别接受单药达拉非尼或单药维莫非尼。研究者将两项研究的5年数据进行了汇总分析3，相关文章于2019年8月发表在《新英格兰医学》杂志上。中位随访时间为22个月。
结果显示，共有563例患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗（211例来自COMBI-d试验，352例来自COMBI-v试验）。第4年和第5年的PFS率分别为21%和19%。（图1）
第4年和第5年的总生存率分别为37%（95% CI：33～42）和34%（95% CI：30～38）。通过对患者的长期随访，提示BRAF突变患者接受靶向治疗仍有1/3患者获得长期生存（5年），这一结果为靶向治疗的长期获益及安全性提供了佐证（图2）。既往大家一直担忧靶向药物的耐药问题，这一研究显示，即使在BRAF突变这样的高危患者，通过靶向药物联合治疗，仍有长期生存的可能。在这项研究中，也进一步分析了哪些人群更易获得长期生存。
图1 达拉非尼联合曲美替尼治疗第4年和第5年的PFS数据
图2 达拉非尼联合曲美替尼治疗第4年和第5年的OS数据
多元分析显示，有多个基线因素，如，体力状态、年龄、性别、转移器官数量以及乳酸脱氢酶（LDH）水平与PFS和OS存在显著的相关性。563例患者中，109例患者（19%）获得完全缓解（CR），而获得完全缓解的患者5年总生存率高达71%（95% CI：62～79）。
即使在BRAF V600E/K突变这样的高危患者中，一线接受达拉非尼联合曲美替尼治疗，5年后仍有三分之一的患者存活。
对于联合MEK抑制剂可能带来额外的毒副作用的担忧，两项研究也交出了令人满意的答卷。在559例患者中，有548例患者（98%）报告了AE事件；长期随访期间未发生预期之外的AE。最常见的AE为发热、恶心、腹泻、疲乏、头痛、寒战等。在接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的患者中，未发现与试验药物导致的死亡病例。临床实践中，双靶治疗的不良反应可控可管理，不影响患者的后续治疗和生活质量。总体看来，达拉非尼+曲美替尼联合方案的安全性良好。
在这项汇总分析中，我们欣喜的看到，有19%的患者治疗后获得了CR，这部分人群的，5年OS率达到71%。进一步根据基线LDH水平对患者进行分层，基线LDH水平正常（处于或低于正常范围上限）的患者5年PFS率为25%，而基线LDH水平升高的患者中，5年PFS率降至8%（图3B）。在基线LDH水平正常，转移器官数＜3处的患者中，5年PFS率达31%（图1C）。
图3 两项试验中PFS情况
在基线LDH水平正常而且转移器官数少于3处的患者中，5年总生存率预测值为55%。这些数据证实，基线LDH水平正常和转移少于3处，对患者的预后有着积极的影响。
文章还重点关注了在第5年仍然CR且未发生疾病进展的患者（55例），发现女性的比例更高（55%）；85%的患者基线ECOG为 0分；93%基线LDH水平正常；87%转移器官数＜3处。简而言之，患者开始靶向治疗时体能状态越好，肿瘤越小，转移器官越少，长期获益的可能性就越大。这也对BRAF突变术后患者的复查提出了要求，按期复查，尽早发现转移，早期治疗，长期存活的可能性就越大。
在总人群中，5年PFS率和OS率分别为19%和34%。其中获得CR患者的结局极佳，5年PFS率和OS率分别为49%和71%。什么样的患者可能获得长期生存？什么样的患者可能获得CR？本项研究显示，肿瘤负荷相关越小（如体力状态越好、乳酸脱氢酶水平正常和病灶数量越少），患者更可能获得CR，进而获得致长期生存。有了这一研究结果的佐证，我们在开始进行靶向治疗的时候，就能对患者的疗效和生存有一个初步的判断，也有助于帮助患者增强信心，提高依从性，做好药物治疗的全程管理。
总之，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的双靶方案刚刚在国内获批上市，未来发展还在继续，在各种新型治疗模式的不断出新下，探讨靶向与免疫联合及与各类治疗的联合序贯模式将是未来黑色素瘤的重要发展方向。近年来，针对恶黑治疗的希望之花不断开放，晚期患者的长期生存已成为现实。相信随着这一联合方案在国内患者中的逐渐使用，后续还将带给我们更多惊喜！
